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Los asesores de la FDA votan en contra de la eficacia del fármaco ALS de Biogen


Un peatón pasa frente a la sede de Biogen Inc. en Cambridge, Massachusetts, EE. UU., el lunes 7 de junio de 2021.

Adán Glanzman | alcalde Bloomberg | imágenes falsas

El panel independiente de asesores de la Administración de Alimentos y Medicamentos votó el miércoles en contra de la efectividad de de biogen fármaco en investigación para la ELA para una forma rara y agresiva de la enfermedad.

El fármaco tofersen se desarrolló para tratar una rara forma genética de esclerosis lateral amiotrófica o ELA. Tres consejeros votaron a favor de la efectividad, cinco votaron en contra y uno se abstuvo.

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"Desafortunadamente, el ensayo que se presentó no cumplió con el criterio de valoración principal y secundario", dijo la Dra. Liana Apostolova, profesora de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, quien votó en contra de la efectividad de tofersen.

Pero el panel votó unánimemente que el fármaco podría tener un beneficio clínico al reducir una proteína que está asociada con la gravedad de la enfermedad.

Michelle Mielke, profesora de epidemiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest que votó a favor del fármaco, reconoció que los datos no son del todo concluyentes, pero dijo que "hay varios aspectos de los datos que sugieren una fuerte evidencia clínica".

"Y nuevamente, mi decisión también influyó en el hecho de que realmente hay una necesidad insatisfecha", agregó.

La aprobación acelerada es una designación de la FDA que aprueba medicamentos más rápido si satisfacen una necesidad médica no satisfecha para afecciones graves. Tal aprobación requeriría que Biogen estudie más el medicamento para verificar sus beneficios clínicos.

La FDA suele seguir los consejos de sus comités asesores, pero no está obligada a hacerlo. Tomará una decisión final el 25 de abril.

La ELA, más conocida como la enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neuromuscular progresiva y mortal que hace que las células nerviosas del cerebro y la médula espinal se desgasten con el tiempo, lo que hace que las personas pierdan el control de los músculos necesarios para moverse, hablar, respirar y comer. La enfermedad eventualmente causa parálisis e incluso la muerte, y generalmente afecta a personas entre 40 y 70 años.

El medicamento se dirige a una forma de ELA en personas con mutaciones en un gen específico que se transmite de generación en generación dentro de las familias. Esas mutaciones pueden hacer que una proteína llamada SOD1 se acumule a niveles tóxicos, lo que en última instancia puede dañar el sistema nervioso y conducir al desarrollo de ELA.

Solo unas pocas miles de personas en todo el mundo han sido diagnosticadas con ese tipo de mutación SOD1, o alrededor del 2% de las 168,000 personas que tienen ELA en todo el mundo, según Biogen. Ese número es aún menor en los EE. UU., con aproximadamente 330 personas afectados por la mutación SOD1. El tiempo medio de supervivencia desde el diagnóstico de la rara forma de ELA hasta la muerte es de 2,7 años, según la compañía.

La mutación SOD1 está asociada con el 20% de los casos que ocurren dentro de las familias.

Las familias afectadas por la ELA esperan que el medicamento pueda allanar el camino para una mayor investigación sobre cómo abordar la causa de la enfermedad, lo que podría conducir a nuevos tratamientos para las aproximadamente 5000 personas nuevas en los EE. UU. que son diagnosticadas con ELA cada año. A nivel mundial, los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud esperan que los casos de ELA aumenten en casi un 70 % a alrededor de 376 000.

Revisión de datos mixtos de eficacia

la FDA aceptado Solicitud de Biogen para la aprobación total de tofersen en julio. En octubre, la agencia extendido su revisión de la solicitud por tres meses.

El panel asesor se basó en datos controvertidos de un ensayo clínico de fase tres de tofersen. El fármaco no logró retardar la progresión de la ELA en ese ensayo, pero tanto el personal de Biogen como el de la FDA señalaron las posibles limitaciones del estudio. La duración del ensayo fue de 28 semanas, lo que puede no haber sido suficiente tiempo para observar el efecto de tofersen en la progresión de la enfermedad.

El panel se centró en evaluar el efecto de tofersen en proteínas clave asociadas con el desarrollo de ALS.. Los pacientes del ensayo que recibieron tofersen vieron disminuir sus niveles de proteína SOD1 entre un 26% y un 38% en comparación con los que recibieron un placebo, según un Revisión de la FDA de los datos de la empresa.

Pero el panel se concentró específicamente en el efecto del fármaco sobre otra proteína clave llamada neurofilamento ligero o NfL. Los altos niveles de la proteína se encuentran en una variedad de trastornos neurológicos como la ELA y están asociados con la gravedad y la progresión de la enfermedad en los pacientes, según la revisión de la FDA.

El ensayo de fase tres de Biogen encontró que las personas que recibieron tofersen vieron una reducción del 55 % en los niveles de NfL en la semana 28 del estudio, en comparación con un aumento promedio del 12 % en las personas que recibieron un placebo. Un estudio en curso de tofersen tuvo resultados similares: las personas que recibieron el medicamento en el ensayo de fase tres mantuvieron sus niveles bajos de NfL con el tiempo.

Aquellos que recibieron un placebo durante el ensayo de fase tres pero cambiaron a tofersen en el estudio de extensión vieron una disminución del 44 % en los niveles de NfL, agregó la revisión de la FDA.

En una votación unánime, el panel dijo que es probable que la reducción de tofersen en NfL prediga el beneficio clínico del fármaco en personas con SOD1-ALS.

"Parece que la NFL es mala para las neuronas y está relacionada con la muerte neuronal. Entonces, si es más baja, entonces la muerte neuronal debería ser más baja", dijo el Dr. David Weisman, director del Centro de Investigación Clínica de ANA.

El personal de la FDA, que presentó su revisión de los datos de Biogen antes de que el panel votara, también dijo que se espera que esas "reducciones convincentes" en NfL conduzcan a una disminución más lenta en los pacientes.

El panel también consideró los datos de seguridad de tofersen. En el ensayo de fase tres, los eventos adversos más comunes asociados con el fármaco fueron dolor en las articulaciones y los músculos, así como fatiga.

Aproximadamente el 18 % de las personas que recibieron tofersen experimentaron eventos adversos graves en comparación con el 14 % de las que recibieron el placebo, según la revisión de la FDA. Pero el personal de la FDA señaló que muchos de los eventos informados estaban relacionados con la "progresión de la enfermedad subyacente", no con el uso de tofersen. Ninguno de los eventos adversos fue fatal.

Solicitudes públicas de aprobación

Durante los comentarios públicos, Alison Burell dijo que su familia cree que el tofersen desaceleró sustancialmente la progresión de la enfermedad en su esposo Cory, quien falleció de la rara forma de ELA en 2019. Participó en el ensayo clínico inicial de Biogen sobre el tofersen y continuó usando el medicamento incluso después. concluyó el juicio, que Burell cree que extendió su vida por seis meses más.

"Tofersen le dio a Cory tiempo con sus muchachos, creando recuerdos y mostrándoles que nunca se rindieran", dijo Burrell. "Le pido que recomiende su aprobación en apoyo de tofersen. Dé esperanza a otros con SOD1".

Cassandra Haddad también instó al panel a recomendar la aprobación, y señaló que su familia tiene un "recuento de cadáveres" SOD1-ALS de 33. Dijo que su difunta madre fue el miembro más reciente en ser diagnosticado con la forma rara de la enfermedad, pero tomando tofersen extendió su vida por varios meses y "nos dio ese precioso tiempo juntos".

"Ese es un milagro, el milagro de tener acceso a un fármaco que se dirige específicamente a nuestra mutación genética y prolonga nuestra vida", dijo Haddad. Agregó que ella misma se unió al ensayo en curso de Biogen sobre tofersen llamado ATLAS y está siendo monitoreada para detectar síntomas de ELA.

"Todos sabemos que la intervención temprana conduce a mejores resultados. Sin tofersen, no tengo ninguna posibilidad de sobrevivir y no tengo esperanza", dijo Haddad, y agregó: "Hoy tienes el poder de ayudarme a mí y al legado de muerte de mi familia".

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